La organización del US Open, último Grand Slam de la temporada, otorgó una wild card al campeón vigente, el austríaco Dominic Thiem, campeón de la edición 2020.

El pupilo de Nicolás Massú tomó la decisión de no usar su ranking protegido para el major, por lo que estará como invitado en el campeonato tras varios meses en que ha lidiado con una lesión de muñeca.

Las otras wild cards del cuadro masculino fueron para Sam Querrey, Emilio Nava, JJ Wolf, Ben Shelton, Learner Tien, Ugo Humbert y Rinky Hijikata.

En el cuadro femenino, en tanto, la veterana estadounidense Venus Williams también jugará como invitada, además de Sofia Kenin, Elizabeth Mandlik, Peyton Stearns, Harmony Tan, Jaimee Fourlis, CoCo Vandeweghe y Eleana Yu.